AD治疗涉及哪些靶点？（下篇）

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靶向获得性免疫反应

AD临床表现的多样性反映其背后的病理生理机制较为复杂。无论是内源型还是外源型AD，获得性免疫在AD的发生和发展中均扮演着重要的角色。获得性免疫从抗原提呈开始，经过不同的信号途径导致多种免疫细胞的活化或炎性介质的合成，并最终导致皮肤炎症反应的产生。如在Th2型免疫炎症反应涉及IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，这些细胞因子及其受体都可成为AD治疗是潜在靶点[1]；此外其它与皮肤炎症相关的多种介质（如与银屑病相关的IL-17、IL-23、IL-36或IL-22等），都可能成为AD治疗策略中的靶标^[2]。

目前处于不同研发阶段的靶标主要包括：

抗原呈递阶段：抗原提呈在获得性免疫反应的产生和维持中起着至关重要的作用，抑制或减少抗原提成可以避免或减轻免疫反应。OX40是一个共刺激分子，瞬时表达在激活的T细胞上，有助于T细胞克隆扩增、存活和记忆的形成。多个针对OX40的抗体的研发已进入临床阶段，其中针对树突细胞OX40的抗体的临床研究显示，IGA 0/1的患者比例可达35％，另一种OX40抗体的EASI50达到78％^[3]。
Th2细胞因子及其受体：Th2型免疫反应被认为是导致AD皮肤炎症的核心。因此，Th2细胞因子－如IL-4、IL-13、IL-5及其受体理所当然地被认为是Th2型免疫反应调节药物研发的重要靶点^[4]。除已经在国内上市的IL-4Rα单抗度普利尤外，还有多个此类化合物处于不同研发阶段中，如CBP-201（ IL-4Rα 拮抗剂），ASLAN004（IL-13Rα1人源单抗），Lebrikizumab（ IL-13人源单抗），mepolizumab（ IL-5Rα抗体）等。
IgE：IgE的产生与皮肤的过敏性炎症反应密切相关-无论是针对环境中的过敏原还是内源性蛋白。但是，使用IgE单抗进行AD治疗的临床研究却未能得到一致和肯定的结论。尽管如此，IgE单抗（omalizumab）在IgE水平较高的儿童AD病人中显示了一定的疗效，可显著降AD患儿的SCORAD评分^[5]。血清IgE水平升高是Th2免疫反应的重要标志之一，且大部分AD患者血清中至少可检测出一种过敏原IgE；但IgE本身在AD发病中的作用尚没有明确的结论，尤其是在AD发生后皮肤慢性炎症的长期维持中的IgE的作用可能无足轻重，因此靶向IgE的治疗策略尚存在争议。
IL-22 及其受体 IL-22R：除Th2类细胞因子外，IL-22也是AD发病环节中的重要介质之一，主要由金黄色葡萄球菌外毒素诱导Th1和Th17等细胞产生。IL-22可能是AD炎症反应的关键驱动因素，并与AD的严重程度相关。因此，靶向IL-22或其受体是治疗AD的理所当然的策略之一。抗IL-22抗体(Fezakinumab)目前正在中-重度AD患者中进行概念性验证研究^[6]。LEO138559则是针对IL-22R1的抗体，目前正在进行临床I期研究。
IL-23和IL-17：越来越多的证据表明，IL-23 /IL-17通路和IL-36除了是银屑病的核心途径外，在某些AD亚型中也可能起作用。针对IL-17A的抗体seckinumab已经在中重度AD患者中启动了两项临床研究，结果可期。
恢复调节性T细胞(Treg)功能：与自身免疫性疾病类似，人们认为AD患者的Treg细胞由于不能正确发挥其抑制活性，从而导致免疫失衡，导致以IL-4、IL-5及IL-13细胞因子为主的Th2型炎症反应。如果提高Treg细胞亚群的调节功能，是否能恢复平衡并抑制慢性炎症反应呢？一种聚乙二醇化的重组人IL-2（LY3471851）可靶向作用于T细胞上的IL-2受体复合物，导致Treg细胞激活并增殖，目前正处于Ib期试验阶段，结果可期。
磷酸二酯酶4：PDE4抑制剂可下调多种炎性细胞因子，具有广泛的治疗作用-包括肺部、神经系统、胃肠道系统的炎症性疾病^[7]。在皮肤领域，阿普斯特（apremilast）已获批用于中重度银屑病的治疗，其治疗AD的临床II期研究也显示了良好的、依赖于大剂量的疗效，但不良反应不容忽视，导致其后续研发进展缓慢。与口服PDE4抑制剂不同，局部外用PDE4抑制剂因用药途径不同而避免了此类药物的胃肠道反应，除已经上市的克立硼罗（Crisborole）软膏外，还有其他几种化合物正在研发中，如lotamilast；Difamilast；roflumilast等，外用PDE4制剂有望成为婴幼儿轻中度AD治疗中除TCI以外的新选择。
组胺H4受体：组胺受体共有四种类型(H1R-H4R)，都属于G蛋白偶联受体。H4R参与白细胞的免疫功能调节，也属于可选的AD治疗靶点之一。尽管单独应用H4R拮抗剂可一定程度地减少皮肤炎症动物模型的抓挠反应，但它必须与H1R拮抗剂一起才能改善皮肤炎症状况。从现有研发化合物的临床研究结果看，组胺H4受体拮抗剂用于治疗AD还有较长的路要走，如H4R拮抗剂（Adriforant）IIa期结果显示其改善SCORAD评分及瘙痒症状的疗效有限。
T细胞迁移：抗原特异性Th2细胞是AD患者表皮和真皮中重要的浸润炎症细胞之一。Th2细胞产生大量的介质来诱导和维持特异性炎性微环境，并对表皮的屏障功能产生负面影响。T细胞通常由局部产生的趋化介质招募而来，抑制T细胞的迁移则可下调皮肤炎症反应的发生。除阻止活化T细胞从淋巴向外迁移外，阻止表皮树突状细胞向淋巴结迁移也是AD靶向治疗的策略之一。目前已有一批针对T细胞不同迁移环节的化合物处于研发中，包括前列腺素D2及其受体，C-C趋化因子受体4，磷酸鞘氨醇（S1P）及其受体的拮抗剂或抗体等。

其他抑制剂

抑制原肌球蛋白受体激酶(TRKs)也可对皮肤炎症产生影响，TRK抑制剂（BEN2293）的局部凝胶配方已经开发出来，目前正在临床评估中。

总之，随着对AD病理生理基础的了解，AD皮肤屏障功能缺陷及Th2型免疫炎症途径中的多个环节都可能成为具有临床意义的治疗靶点，近十年来，也有相应的生物制剂及小分子产品加入到AD的治疗队列中，为AD的治疗－尤其是中重度AD及难治性AD的治疗带来希望。

无论是已上市新产品还是处于研发中的潜在化合物，这些AD靶向治疗制剂除了要考虑AD的严重程度外，还需考虑其它疾病的分层因素 – 如疾病的表型，患者年龄、发病年龄、病程、种族背景及验证的药物反应特征等，综合患者的个体情况来进行最佳的治疗选择，使AD的靶向治疗获益-风险比最大化^[8]。

参考文献

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