AD治疗涉及哪些靶点？（上篇）

特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病。现有治疗以控制症状、提高生活质量为目的，对中重度及难治性AD的疗效还有待提高。涉及AD发病的病理生理基础较为复杂，近年来，随着对AD发病机制研究的进展，一些新的治疗靶点陆续被发现，对应新靶点的药物的陆续上市，如IL-4Ra抑制剂度普利尤单抗（dupilumab）、抗IL-13抑制剂曲罗芦单抗（tralokinumab）、JAK1抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）等等，同时还有70多种新的化合物正处于不同研发阶段。

那么，AD治疗的靶点有哪些呢？

AD的病理生理基础^[1]

AD发病可分成相互重叠的四个阶段：

无症状的临床前阶段(阶段0)；
先天免疫激活阶段(阶段1)；
获得性免疫阶段(阶段2)，包括核心T辅助细胞2(TH2)反应，对环境过敏原致敏产生IgE，通过TH1、TH17和TH22使免疫反应扩大；
产生针对自身蛋白的IgE，为自身免疫病、特应性和非特应性共病的发生奠定基础(阶段3)。

皮肤微生物组的组成和瘙痒-抓挠循环可在诱发获得性免疫和对自身蛋白质、特应性和非特应性共病的发生发展方面发挥着重要作用。
上述每个阶段都提供了以细胞或可溶性分子为潜在靶点的干预机会。

AD治疗策略及相应靶标包括：

调节皮肤微生物组

与健康人相比，AD患者的皮肤微生物组有显著差异。为恢复和调节异常的微生物组，已经提出了几种不同的策略：如局部微生物组移植及微生物菌群替代疗法^[2]，以及使用抗菌肽、氯硝柳胺（ATX201）或冻干菌株来调节金葡菌的定植等。针对皮肤微生物组的干预可能有一个机会窗口－如在AD早期进行干预可能更有效。在最佳的时间点对异常的微生物组进行干预，对调节机体对金黄色葡萄球菌的免疫反应及AD发病进程至关重要。

恢复表皮屏障功能

干燥、敏感和通透性增高是AD皮肤的临床特征之一，其病理生理基础是表皮屏障功能出现异常，涉及先天遗传因素（如微丝蛋白结构的基因突变）及局部炎症因素（如IL-13等细胞因子）。恢复皮肤屏障功能主要通过两种途径，一是恢复因屏障功能缺陷导致的分子环境的特定改变；二是控制因屏障功能缺陷诱发的炎症反应。对于前者目前的了解和应对措施还不多，而对后续的炎症反应则可以通过调节先天和后天获得性免疫来进行。目前，改善皮肤屏障功能的主要措施还是足量使用润肤剂或保湿霜，以达到改善皮肤干燥、减少经皮水分流失的目的。

先天免疫反应

先天免疫系统在AD早期阶段的作用已在动物模型中得到证实，且可能与婴儿期的AD发病相关。在AD等炎症性皮肤病的发病过程中，芳香烃受体(AhR，一种配体激活的转录因子）具有重要的作用，根据分布的细胞类型、微环境和配体的不同，可发挥促炎或抗炎的作用^[3]。这类受体主要表达于角质形成细胞和表皮树突状细胞(DC)中，因此有望成为AD局部药物治疗的理想靶点。Tapinarof就是一种天然的AhR激动剂，相关研究显示，局部使用Tapinarof可显著降低动物模型和人体皮肤的炎症反应^[4]。

SPINK5基因突变或变异可促进非特异性炎症的发生，通过诱导角质形成细胞产生警报蛋白（如TSLP、IL-33和IL-25）来提供有利于T辅助细胞(TH2)转化的微环境^[5]，进而诱导皮肤Th2型免疫炎症反应。因此这些报警蛋白也是AD治疗的重要靶点。目前，有数种针对IL-33的抗体或拮抗剂正在研发中。如IL-33抗体(etokimab)在中重度AD患者中的初步研究显示，达到EASI50终点的患者达83%，单次用药后疗效维持长达140天^[6]。

此外，皮肤损伤后，角质形成细胞会释放一系列促炎细胞因子，针对这些细胞因子及其受体（如IL-1a、IL-36及IL-36R）的相关生物制剂也在研发中。如IL-1a抗体（bermekimab）的临床IIa期研究中，AD受试者IGA 0/1的比例达39%，瘙痒症状显著减轻，瘙痒数字评分量表（NRS)改善的患者比例达68％。

靶向主要症状（瘙痒-抓挠循环）

瘙痒机制非常复杂，涉及可激活外周感觉神经元的多种介质。它们为瘙痒的药物干预提供了潜在靶点。如神经元都表达IL-4和IL-13的受体，使用诸如度普利尤、tralokinumab或 lebrikizumab这些IL-4/IL-13及其受体的靶向治疗后，瘙痒得到明显改善，提示针对神经末梢上这些受体的治疗效果是切实可行的^[7]。此外，IL-31是Th2细胞产生的另一种促瘙痒介质，与AD瘙痒的严重程度密切相关。靶向IL-31及其受体可能能更好地控制AD的瘙痒症状。

P物质通过神经激肽受体(NK1R)参与瘙痒的激发和信号传递，提示这一信号通路也可作为瘙痒控制的靶点。但诸如Serlopitant、tradipitant这类NK1R拮抗剂的临床研究结果却得出相互矛盾的结果，其控制AD瘙痒的疗效有待更进一步的研究的证实。

JAK抑制剂

JAK家族主要包括四个成员-JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK抑制剂(JAK)对一种或多种JAK具有剂量依赖性的选择性，可阻断多种I型(造血系)和II型(干扰素)细胞因子受体的信号转导通路，从而产生广泛的药理学效果。这些受体包括参与不同类型免疫反应的异二聚体受体，也包括集落刺激因子和激素样受体。

目前，已有90多种JAK抑制剂获得专利，其中许多JAK抑制剂正处于不同阶段的临床研究中，用于治疗诸如类风湿性关节炎、炎症性肠病等。由于Th2和Th22相关细胞因子的受体涉及JAK-STAT信号通路，因此JAK抑制剂也是AD靶向治疗的优选靶标之一。根据各自选择性的不同，Jak抑制剂可分为三大类：非选择性(delgocitinib，cerulatinib，jaktinib，CEE321)；双重抑制剂(baricinib，ruxolitinib，brepoitinib，ATI-1777)；以及选择性JAK1抑制剂(upadacitinib，abrocitinib，SHR0302)。JAK抑制剂也可根据用药途径不同分为局部外用制剂和口服制剂。目前这些JAK抑制剂有些已经在特定国家上市，更多的JAKi正处于不同阶段的临床研究中，并显示良好的临床应用前景，有望成为AD治疗的新生主力^[8]。

除上述靶点外，AD治疗策略还可靶向后天获得性免疫的各个环节（如Th2细胞因子及其受体，IL-22及其受体等），以及其他抑制剂等。

（请见下期：AD治疗涉及哪些靶点？（下篇））

参考文献

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