外源性AD与内源性AD – 中国AD之家官网

特应性皮炎(AD)是一种异质性疾病，可分为不同的亚型。亚型分类的参考指标包括临床表现、皮肤屏障状态、血清IgE水平、伴发疾病以及种族、年龄、性别及疾病缓急等。

近年的研究表明，AD患者的免疫功能状态（包括T细胞亚群及细胞因子倾向性）也可作为AD分型的参考指标。免疫功能状态参与AD的致病过程，以其为参考指标而进行的AD亚型分类将有助于AD治疗方法的选择 – 如是否选择细胞因子靶向治疗，因为不同的AD亚型背后有不同的细胞因子参与，AD的亚型分类也使AD个体化药物治疗成为可能。根据IgE水平可将AD分为外源性（Extrinsic，IgE升高）和内源性（Intrinsic，IgE正常）¹。其临床特征如下：

Part.1

定义

外源性和内源性AD的定义是基于是否存在针对环境过敏原的特异性IgE抗体，环境过敏原通常包括尘螨、屋尘螨(D)和粉尘螨(DF)等。血清总IgE值与过敏原特异性IgE状态呈显著相关关系，因此通过测定血清总IgE水平作为判定外源性或内源性AD的标准，低于150-200kU/L为内源性AD，高于400kU/L则为外源性AD ^2-3。

Part.2

在AD患者中的比例

根据文献报道，内源性AD约占AD病人的10-45%，不同国家的调查结果有所差异。外源性AD vs内源性AD的比例在德国儿童AD中为73% vs 27%；匈牙利成人AD病人中为88% vs 12%；13-37岁荷兰AD病人中为78.2% vs 21.8%；韩国AD病人中为80% vs 20%⁴。另外，内源性AD病人中女性占比较高，约为76.5%，原因尚不清楚⁵。

Part.3

在成人AD和儿童AD中的差异

外源性AD通常发病较早，初次发病始于婴儿期或儿童期早期；而内源性AD在儿童中的发生率则高于成人。来自德国的研究显示，有1/3的儿童AD患儿为内源性，女性患儿更为常见。由于婴幼儿时期免疫功能的发育尚不成熟，因此以IgE升高为特征的外源性AD少于成人，甚至可以推测，婴幼儿时期IgE正常的内源性AD实际可能分为二种类型-真正的内源性AD，以及外源性AD的IgE正常水平阶段。研究也发现，随着年龄的增长，内源性AD的比例会逐渐降低⁶。

Part.4

皮肤屏障功能改变

与健康人相比，外源性AD患者的经皮失水(TEWL)增加，皮肤表面水份减少，而内源性AD患者的TEWL和皮肤表面水份含量则维持正常范围。提示外源性AD患者的屏障功能受损，导致对外部抗原的过敏反应风险增加⁷。

Part.5

FLG突变情况

FLG基因功能缺陷突变是重要的AD遗传易感因素。在皮肤分化过程中，FLG基因产物被丝氨酸蛋白酶裂解成单体，并进一步降解成天然保湿因子。FLG缺陷导致天然保湿因子形成减少，过敏原经皮转移增加，导致AD的发生。日本的研究发现，IgE正常的AD患者中FLG突变率仅为5-9%，而IgE升高的AD患者FLG突变率高达33-44%，提示外源性AD患者的FLG突变几率比内源性AD更为常见⁸。

Part.6

免疫功能状态

众所周知，AD是一种皮肤2型炎症性疾病。但研究表明，外源性AD和内源性AD的细胞因子倾向性是不同的。外源性AD患者2型细胞因子（IL-4,IL-5及IL-13等）及嗜酸性粒细胞计数水平升高，皮损中嗜酸性粒细胞浸润、颗粒蛋白及趋化蛋白染色更强；而内源性AD则相对较低。内源性AD患者Th1信号（IFN-r、CXCL9、CXCL10等）更强，Th17/Th22激活更显著^9-10。

外源性AD患者的皮肤屏障功能紊乱与2型免疫状态密切相关。因FLG基因缺陷导致皮肤角质层受损后，蛋白质抗原更容易穿透皮肤进入皮下，诱发免疫细胞产生IL-4和IL-13并导致免疫炎症反应，而IL-4和IL-13又反过来进一步抑制FLG的表达，形成恶性循环。研究显示，外源性AD患者皮损局部应用蛋白抗原刺激可进一步促进Th2反应。

总之，特应性皮炎是多种因素-包括内在的和外在环境因素综合作用的结果，涉及先天皮肤屏障功能障碍，机体免疫功能尤其是Th2型免疫细胞功能失调，皮肤微生物菌群的改变等因素。外源性及内源性AD亚型在发病机制上可能具有不同的途径和特征，就如同由外而内(outside-in)和由内而外(inside-out)假说一样。这种差异-尤其是相关炎性细胞因子的差异也为未来AD的个体化治疗提供了理论依据和明确靶标。

目前，多种细胞因子受体相关生物制剂及JAK抑制剂已经获批用于成人及儿童AD的治疗，其临床疗效是否与AD不同亚型有关，如何在提高疗效的同时降低可能发生的不良反应风险，都有待更多的临床实践和研究。