AD外用治疗药物研发进展 – 中国AD之家官网

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，最新调查显示，我国1-7岁年龄段儿童特应性皮炎发病率为12.94%，1岁以下儿童发病率高达30.48%。特应性皮炎的发病与遗传因素、免疫异常、环境因素、皮肤屏障功能障碍、皮肤菌群紊乱等因素有关。

外用药物治疗是大部分AD病人的一线治疗方法，包括局部外用糖皮质激素(TCS)、钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)。尽管外用制剂被认为有效且安全，但长期使用此类制剂仍使不少AD患者尤其是婴幼儿患者及父母忧心忡忡，导致用药不规范，不能达到AD长期管理的目标。近年来，随着对AD发病机制研究的深入，科学家们发现了更多新的药物干预靶点，并针对这些靶点研发了相应的系统或外用治疗用药。以下我们概要介绍新近上市或处于临床研发阶段的AD外用治疗制剂。

JAK抑制剂

JAK-STAT信号传导通路与AD致病密切相关，涉及IL-4,IL-5,IL-13,IL-31，IL-22及TSLP等重要的细胞因子信号传导，包括四种JAKs亚型（JAK1,JAK2,JAK3和TYK2）¹。JAK抑制剂(JAKi)是一组可以和相应JAK受体结合的小分子。目前处于研发阶段的选择性局部外用JAKi有瑞石生物制药公司的SHR0302（JAK1），英赛德公司的芦可替尼（ruxolitinib，JAK1/JAK2）,辉瑞公司的布雷波替尼（brepocitinib，JAK1/TYK2）,Aclaris公司的ATI-1777（JAK1/JAK3）。临床研究显示，局部外用JAKi不仅能改善轻中度AD患者的IGA评分，还能显著缓解瘙痒症状²。此外也有部分非选择性JAKi AD治疗候选制剂正处于不同的研发阶段。

PDE4抑制剂

PDE4是一种细胞内酶，主要存在于免疫细胞、上皮细胞及大脑细胞中，通过降解cAMP来调节炎症和上皮的功能³。PDE4抑制剂已被用于各种形式的呼吸系统疾病、皮肤银屑病、银屑病性关节炎和AD的治疗。如克立硼罗（Crisaborole）软膏已获批用于3个月以上儿童及成人AD的治疗。处于研发阶段的PDE4抑制剂还有Dermavant制药公司的lotamilast，日本大塚制药的difamilast。临床研究显示，局部外用1％ Difamilast软膏4周后，IGA达到0/1的患者比例显著高于空白对照组（38.5％ vs 12.6％，P<0.0001）,在2-14岁轻中度AD患儿中的结果类似，外用0.3％的difamilast软膏4周后达到EASI-50的患儿比例为69.9％，达到EASI-90的患儿比例为32.5％⁴。LEO制药、AZ以及辉瑞等也有相关产品处于研发中。

塔比那洛（Tapinarof）

研究表明，先天免疫系统在AD发病早期起着关键作用⁵。Tapinarof是一种新型局部治疗用芳烃受体(AHR)小分子调节剂，目前正处于临床研发的后期阶段，其适应症包括AD和银屑病。Tapinarof在AD中的作用机制被认为是通过激活AHR来抑制IL-4/IL-13介导的信号转导及STAT6的激活，上调微丝蛋白(Flg)、Lor蛋白和IVL蛋白的表达。这些蛋白与屏障功能障碍相关，在AD病人中通常是下调的。临床研究结果显示，一日2次Tapinarof乳膏治疗12周后，IGA评分0分/1分的患者比例可达53％，且安全性良好⁶。目前正在2岁及2岁以上的中重度AD病人中进行临床III期研究。

微生态制剂

越来越多的研究显示，微生物组具有调节先天免疫和获得性免疫的作用，并在AD发病机制中起着重要作用⁷。研究表明，AD患者的皮肤不仅微生物多样性较弱，金黄色葡萄球菌的定殖率也较高，诸如链球菌、棒状杆菌、变形杆菌等共生生物也减少，提示微生物群组的多样性与AD的严重程度高度相关。目前在研的微生态制剂包括由治疗性革兰氏阴性（粘膜玫瑰单胞菌）组成的Forte B-401，以及治疗性葡萄球菌株ShA9。前者在儿童AD患者中局部外用16周后，达到EASI-50的患儿可达到90％⁸，进一步研究正在进行中。

AD外用靶向药物研发的目的是在改善屏障功能、控制炎症和瘙痒症状的同时，最大限度地减少使用TCS或TCI可能出现的不良反应风险。由于AD治疗通常需要长期用药甚至终身治疗，因此有效且安全的局部靶向治疗是AD长期管理的最佳途径。外用JAKi及PDE4抑制剂等新型局部治疗制剂的研发有望给皮科医生及AD患者提供更多、更有效的选择。

参考文献

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