【综述】特应性皮炎最新进展（上）

约60%的患者在出生后一年内发病，90%的患者在出生后5年内发病。约75%的AD患儿在青春期自发消退。AD持续至青春期和成年期的风险因素包括女性、2岁后发病、AD持续存在以及更严重疾病。在美国，AD严重程度分布：67%病例为轻度，26%的病例为中度，7%的病例为重度，其中东北部和中西部各州重度病例发病率最高。研究发现，AD严重程度与年龄偏大、非裔美国人和西班牙裔种族/民族、家庭收入较低、住房破旧、生活环境差等因素有关，强调了环境因素对AD严重程度的影响，下文将详细介绍。

AD发病机制受遗传、免疫（辅助[Th]细胞）和环境因素影响。AD发病因素多样，包括皮肤屏障功能障碍、Th2偏移反应和对微生物的易感性增加。

皮肤屏障受损

角质层对皮肤屏障健康至关重要，它有助于防止表皮水分流失和环境化合物（包括金黄色葡萄球菌等微生物），渗入真皮层和表皮层，并引发免疫反应。脂质在维持皮肤屏障方面很重要，特别是胆固醇、游离脂肪酸和神经酰胺，如AD所见，脂质组成改变可导致皮肤屏障功能障碍。研究发现，AD中胆固醇-3-硫酸盐（屏障干扰物）水平升高，被证实与金黄色葡萄球菌的水平呈正相关。神经酰胺的平均长度减少（占表皮的50%）也与AD有关。

遗传因素在AD患者皮肤屏障功能丧失中起重要作用。丝聚合蛋白（FLG）（一种与角质层上皮细胞中的角蛋白纤维结合的蛋白质，且有助于维持皮肤屏障完整性）功能缺失突变与AD风险有关。R510X和2282del4这两个独立功能缺失突变，是导致AD的重要风险因素。FLG突变与早发、严重、持续AD有关，并伴过敏症状和感染风险增加，包括疱疹性湿疹。其他与AD相关的基因变异包括丝聚合蛋白-2、角蛋白、兜甲蛋白（LOR）和 SRP-3，它们都编码影响皮肤屏障表皮分化复合体的表皮蛋白。与欧美和亚洲患者相比，FLG缺陷在非裔美国人中并不常见，因此在这些患者的AD发病机制中似乎作用较小。在欧美和非裔美国人群中可见LOR功能受损，但在亚洲人群中未见。

对微生物易感性

皮肤微生物群在AD发病机制中起着关键作用。研究发现，金黄色葡萄球菌在AD患者皮肤中广泛定植（健康患者为20%，而AD患者为30%-100%），原因包括金黄色葡萄球菌受体增加，以及控制皮肤表面微生物生长的抗菌肽（AMP）水平下降，包括 LL-37和B-防御素。此外，健康皮肤表面含有凝固酶阴性葡萄球菌，可产生抗金黄色葡萄球菌肽。在 AD 中，病变和非病变皮肤上缺乏这些菌株，从而导致金黄色葡萄球菌过多。有证据表明，金黄色葡萄球菌会影响AD复发和疾病表型，研究发现，应用共生生物可减少AD中金黄色葡萄球菌定植，这对未来的AD具有重要意义。

免疫功能紊乱

几十年的研究表明，AD患者皮肤中免疫球蛋白E（IgE）、白细胞介素（IL）-4和IL-13含量较高。最近的研究表明，AD中Th2系统上调，进一步说明AD患者存在免疫功能障碍。除 IL-4和IL-13 外，近期发现的炎症介质还包括Th2、Th22、Th1和Th17。据推测，儿童AD是由伴Th22成分的Th2通路驱动的，也涉及Th17信号通路，这在儿童中比在成人AD中更明显。最近的一项研究表明，在AD的生物标志物中，趋化因子C-C基序配体17/胸腺和激活调节趋化因子，Th2细胞趋化物，与AD的临床严重程度显著相关。以Th2细胞因子为靶点的生物制剂（包括dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab和nemolizumab）的疗效进一步证实了Th2系统在AD中的关键作用。

在AD中观察到的Th2偏移反应在皮肤屏障和微生物群功能障碍中起作用。Th2反应通过抑制角质形成细胞分化、诱导表皮增生和调节AMPs产生影响表皮屏障。研究表明，AD患者皮肤中的Th2细胞因子与金黄色葡萄球菌定植和疱疹性湿疹有关。

研究表明，免疫途径激活存在种族差异，欧洲后裔表现为Th2/Th22 通路优势，亚洲人Th1/Th17 通路额外激活，而非洲人 Th1/Th17通路未激活，血清IgE水平最高。近年来发现的其他重要炎症介质包括磷酸二酯酶4（PDE4）、Janus激酶（JAK）通路、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞和成纤维细胞。

已证明环境暴露会影响AD。例如，污染流行病学研究表明，污染与AD症状加重、AD发病率增加有关。虽然尚不清楚污染对皮肤的直接影响，但最近的一项研究发现，在小鼠中，微粒物质暴露会通过与皮肤屏障完整性和免疫反应有关的基因差异表达导致皮肤炎症。患者的家庭环境也有可能影响AD；最近发现，使用复合木地板、居住在别墅/联排别墅、房间内有霉菌或潮湿污渍以及很少打扫儿童房间等因素可能影响AD。已证实家庭中有三个或三个以上的孩子可能是严重AD的风险因素。虽然家养狗被发现是预防AD的保护因素，但尚不清楚猫的影响。此外，研究发现，城市环境较农村环境是一个风险因素。这可能与卫生有关，即儿童早期接触环境中微生物的减少会增加对特应性反应的易感性。

研究发现，较高的社会经济地位（SES）与AD患病率较高有关，而较低SES与AD严重程度增加有关，这表明低收入人群缺乏获得AD护理和治疗的机会。最近的一项研究分析了2011 年至2016 年间美国两个大型医疗报销数据库数据，结果表明，商业保险儿童和医疗补助保险儿童在AD护理方面存在显著差异，即医疗补助保险儿童接受的门诊和专科护理就诊次数较少，急诊科/急诊护理使用率较高，而且这些患者较少使用高效力局部皮质类固醇（TCS）和降钙素酶抑制剂。因此，需要治疗方法缓解AD护理方面的差异，这种差异可能对健康造成长期影响。