中重度特应性皮炎的治疗：困难重重，但充满希望

特应性皮炎(AD)是慢性、复发性、炎症性皮肤病，常伴明显瘙痒，严重影响患者生活质量。轻度患者可外用润肤剂、糖皮质激素（简称激素）或钙调磷酸酶抑制剂治疗^［1］，中、重度患者常需联合免疫抑制剂进行治疗^［2］。但传统的治疗药物往往存在许多局限性。随着近年来对AD发病机制研究的深入，用于治疗AD的众多新型靶向治疗药物被研究者发掘，这些药物对其目标分子具有较高的特异性，从而减少了免疫抑制剂非靶点效应所引起的不良副作用，给中重度AD患者的有效治疗带来了福音。

传统治疗药物的局限性

外用糖皮质激素治疗AD具有较好的疗效[3,4]，但长期使用可能会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、皮肤脆性增加等不良反应^[5,6]。钙调磷酸酶抑制剂通常作为外用糖皮质激素的替代药物^[7]，然而长期使用可能与皮肤肿瘤（特别是皮肤淋巴瘤和皮肤鳞状细胞癌）的发生存在关联^[8-11]。中、重度特应性皮炎患者，可联合给予系统免疫抑制剂的治疗，但此类药物的不良反应较多且较为严重，例如肝毒性、肾毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生长发育、致癌、消化系统反应等，需格外注意药物的潜在风险^[12]。

中重度AD患者控制的困境

美国的一项真实世界的横断面研究对中重度AD患者的疾病控制情况进行了调查，研究纳入1064名中重度AD患者。其中625名患者（占全部患者的58.7%）被医生认定为AD整体控制不佳，包括急性发作、病情恶化或不稳定与治疗效果不满意。接受免疫抑制剂的患者中控制不足的占比为53.4%，接受全身糖皮质激素治疗的患者中控制不足的占比则高达83.4%.^[13]

图1 根据不同标准定义的控制不佳

医生与患者报告的结果均显示，相较于病情得到控制的患者， AD控制不足的患者在心理健康、瘙痒和睡眠障碍对日常生活的干扰，及对工作效率方面的影响方面均表现出显著的疾病负担。回归分析显示，头/颈部、下肢部位的症状、瘙痒的困扰，及睡眠障碍等因素与患者的疾病控制不足显著相关（如图2）。

图2 多变量分析中与疾病控制显著相关的变量

中重度AD患者治疗新的希望

中重度AD患者的治疗之路，仍然是困难重重，疾病难以得到有效稳定的控制。随着对疾病机制认识的发展，一些药物特别是新型生物制剂的上市，有望为中重度AD患者带来新的希望。如研究发现磷酸二酯酶-4(PDE4)是参与促炎细胞因子产生的细胞内酶，参与AD的发生和发展^[14]。PDE4抑制剂OPA-15406治疗AD患者可显著改善湿疹皮损面积及严重度指数(EASI)和视觉模拟量表瘙痒评分^[15]。

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磷酸二酯酶-4抑制剂

磷酸二酯酶-4(PDE4)是参与促炎细胞因子产生的细胞内酶，参与AD的发生和发展^[14]。2016年美国一项随机、双盲、对照研究评估了不同浓度PDE4抑制剂OPA-15406对AD患者的疗效，结果提示OPA-15406治疗8周后，湿疹皮损面积及严重度指数(EASI)和视觉模拟量表瘙痒评分方面均有显著临床改善，其中第4周时OPA-15406组平均EASI的改善最显著^[15]。

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度普利尤单抗

度普利尤单抗是一类全人源化的IgG4亚类单克隆抗体。2017年3月，美国食品和药物管理局(FDA)批准局部注射度普利尤单抗用于治疗成人中度至重度特应性皮炎^［19］，并于2022年得到中国国家药品监督管理局获批，用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的6岁及以上儿童和成人中重度AD的适应症。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。

总结

虽然AD的病因和发病机制仍未完全阐明，传统的AD治疗药物存在许多诸多不良反应并且疗效不佳，但是近年来，随着对AD研究的深入，许多的新型药物研发的问世，特别是度普利尤单抗等靶向生物制剂，已经被证明治疗效果显著，不论单药治疗，还是联合外用糖皮质激素，均能明显改善患者的临床症状和体征，显著改善患者生活质量，为中重度AD患者提供了更好的选择。未来AD的治疗一定会有光明的前景。

参考文献

Williams MR, Gallo RL. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis［J］. Curr Allergy Asthma Rep, 2015, 15（11）：65. DOI：10.1007/s11882-015-0567-4.
Eichenfield LF, Tom WL, Berger TG, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis：section 2. management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies［J］. J Am Acad Dermatol, 2014, 71（1）：116-132. DOI：10.1016/j.jaad.2014.03.023.
Schmitt J, von Kobyletzki L, Svensson A, et al. Efficacy and tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic review and meta- analysis of randomized controlled trials [J]. Br J Dermatol, 2011, 164(2):415-428.
Fishbein AB, Mueller K, Lor J, et al. Systematic review and meta- analysis comparing topical corticosteroids with vehicle/moisturizer in childhood atopic dermatitis [J]. J Pediatr Nurs, 2019, 47:36-43.
Barnes L, Kaya G, Rollason V. Topical corticosteroid-induced skin atrophy: a comprehensive review [J]. Drug Saf, 2015, 38(5):493-509.
Charman CR, Morris AD, Williams HC. Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema [J]. Br J Dermatol, 2000, 142(5):931-936.
Broeders JA, Ahmed Ali U, Fischer G. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials(RCTs) comparing topical calcineurin inhibitors with topical corticosteroids for atopic dermatitis: A 15-year experience [J]. J Am Acad Dermatol, 2016, 75(2):410-9.e3.
Ormerod AD. Topical tacrolimus and pimecrolimus and the risk of cancer: how much cause for concern? [J]. Br J Dermatol, 2005, 153(4):701-705.
Mitamura T, Doi Y, Kawabe M, et al. Inhibitory potency of tacrolimus ointment on skin tumor induction in a mouse model of an initiation-promotion skin tumor [J]. J Dermatol, 2011, 38(6):562-570.
Legendre L, Barnetche T, Mazereeuw-Hautier J, et al. Risk of lymphoma in patients with atopic dermatitis and the role of topical treatment: A systematic review and meta-analysis [J]. J Am Acad Dermatol, 2015, 72(6):992-1002.
Berger TG, Duvic M, Van Voorhees AS, et al. The use of topical calcineurin inhibitors in dermatology: safety concerns. Report of the American Academy of Dermatology Association Task Force [J]. J Am Acad Dermatol, 2006, 54(5):818-823.
王誉涵，刘玲玲. 特异性皮炎的系统药物治疗[J] . 中国医学文摘皮肤科学，2016, 33 (2) :206-211.
Wenhui WEI, Peter ANDERSON, et al. Extent and consequences of inadequate disease control among adults with a history of moderate to severe atopic dermatitis [J]. The Journal of Dermatology, 2018,45,50–157.
Zebda R, Paller AS. Phosphodiesterase 4 inhibitors [J]. J Am Acad Dermatol, 2018, 78(3 Suppl 1):S43-S52.
Hanifin JM, Ellis CN, Frieden IJ, et al. OPA-15406, a novel, topical,nonsteroidal, selective phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitor, in the treatment of adult and adolescent patients with mild to moderate atopic dermatitis (AD): A phase-II randomized, double- blind, placebo-controlled study [J]. J Am Acad Dermatol, 2016, 75(2):297-305.
Bissonnette R, Papp KA, Poulin Y, et al. Topical to tofacitinib for atopic dermatitis: a phase IIa randomized trial [J]. Br J Dermatol, 2016, 175(5):902-911.
Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050 [J]. J Immunol, 2010, 184(9):5298-5307.
Guttman-Yassky E, Silverberg JI, Nemoto O, et al. Baricitinib in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: A phase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled multiple- dose study [J]. J Am Acad Dermatol, 2019, 80(4):913-21.e9.
Shirley M．Dupilumab: First Global Approval［J］．Drugs，2017，77 ( 10) : 1115－1121．
孙莉婷,张江安等. 度普利尤单抗治疗特应性皮炎的研究进展[J] . 皮肤科学通报，2020, 37 (5) :525-533.
Jang DH，Heo SJ，Jung HJ，et al．Retrospective study of dupilumab treatment for moderate to severe atopic dermatitis in Korea: Efficacy and safety of dupilumab in real-world practice［J］．J Clin Med，2020，9( 6) : 1982．