一、引言
特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种常见的慢性 inflammatory 皮肤病，其发病机制涉及遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、免疫失衡及环境因素等多方面。近年来，随着对AD免疫病理机制的深入研究，IL-18（interleukin-18）作为关键的促炎细胞因子，逐渐成为AD治疗的新靶点。IL-18通过调控多条免疫通路（如Th1、Th2、Th17/22及先天免疫），在AD的炎症放大、皮肤屏障破坏及微生物失调中发挥核心作用。本文将重点阐述IL-18靶向药物在AD治疗中的最新研究进展，包括EVO301（Evommune公司）、Tadekinig alfa（AB2 Bio公司）及GSK1070806（GSK公司）等关键药物的临床试验结果及机制探索。
二、IL-18在特应性皮炎中的病理机制
IL-18属于IL-1家族，主要由巨噬细胞、树突状细胞（DCs）及角质形成细胞产生，其活性受内源性抑制剂IL-18结合蛋白（IL-18BP）调控。在AD患者中，IL-18水平显著升高，且与疾病严重程度（如SCORAD评分）呈正相关。其病理机制主要包括：
- 驱动Th2型炎症：IL-18通过激活MyD88/NF-κB通路，促进胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）释放，进而诱导IL-4、IL-13等Th2细胞因子分泌，加重皮肤炎症。
- 破坏皮肤屏障：IL-18可下调角质形成细胞中丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白（LOR）的表达，导致经表皮水分流失（TEWL）增加，皮肤屏障功能受损。
- 调控微生物失调：IL-18是介导金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植与炎症反应的关键分子，其水平升高可促进S. aureus的黏附与毒力因子释放，形成“炎症-菌群失调”恶性循环。
三、IL-18靶向药物的最新研究进展
目前，全球范围内有多个IL-18靶向药物处于临床试验阶段，其中EVO301（Evommune公司）的II期数据最为亮眼，为AD治疗提供了新的选择。
1. EVO301：长效融合蛋白，II期数据媲美主流药物
药物概况：EVO301是Evommune公司开发的长效IL-18融合蛋白，由IL-18结合蛋白（IL-18BP）与抗血清白蛋白Fab相关结构域组成，旨在中和异常升高的IL-18活性。与传统单克隆抗体相比，EVO301具有组织穿透性强、半衰期长的优势，可更有效地作用于炎症部位。
临床试验结果：2026年2月，Evommune公布了EVO301治疗中重度AD的II期概念验证试验结果（N=70），主要终点为湿疹面积和严重程度指数（EASI）的改善情况。结果显示：
- 疗效显著：第12周时，EVO301组EASI较基线下降55%（安慰剂组下降22%），经安慰剂校正后降幅达33%，与主流药物度普利尤单抗（Dupixent）的III期数据（35%-36%）相当。
- 起效迅速：第4周时EVO301组EASI已显著下降（41% vs 安慰剂组18%），且疗效持续至第12周。
- 安全性良好：试验期间未报告与药物相关的严重不良事件，无患者因不良事件停止治疗，活性组与安慰剂组不良事件发生率无显著差异。
后续开发计划：基于II期数据的积极结果，Evommune已启动EVO301的IIb期剂量探索试验，重点优化给药方案（如皮下注射剂型），进一步提升疗效。此外，公司计划将EVO301拓展至溃疡性结肠炎（UC）等其他炎症性疾病，利用其广谱免疫调节作用覆盖更多未满足的临床需求。
2. Tadekinig alfa：重组人IL-18BP，针对单基因HLH的III期进展
药物概况：Tadekinig alfa是AB2 Bio公司开发的重组人IL-18结合蛋白（r-hIL-18BP），通过竞争性结合IL-18，抑制其促炎活性。该药物已获得欧洲EMA授予的孤儿药资格（用于治疗噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，HLH），并于2021年进入III期临床试验。
临床试验结果：Tadekinig alfa的II期试验（针对成人Still病，AOSD）显示，其安全性良好（多数不良事件为轻度，可缓解），且早期疗效显著（第3周时，5/10例80mg组患者及6/12例160mg组患者达到预设反应标准）。然而，目前尚无Tadekinig alfa针对AD的临床试验数据，其在该领域的应用仍需进一步探索。
3. GSK1070806：IL-18单抗，因疗效不足终止AD研究
药物概况：GSK1070806是GSK公司开发的人源化IL-18单抗，旨在抑制IL-18的促炎活性。该药物最初针对炎症性肠病（IBD）研发，但意外发现对AD有一定治疗潜力。
临床试验结果：GSK1070806的II期试验（针对中重度AD）结果显示，其疗效未达预期。2025年4月，GSK基于数据监查委员会的期中分析结果，终止了该药物用于AD的两项II期研究。尽管如此，GSK仍在探索其在其他适应症（如克罗恩病）的应用，但进展缓慢。
四、IL-18靶向药物的竞争优势与挑战
竞争优势：
- 上游调控，广谱免疫调节：IL-18位于炎症通路的“上游”，可调控Th1、Th2、Th17/22及先天免疫多条通路，相较于仅抑制Th2通路的度普利尤单抗，具有更广泛的免疫调节作用。
- 长效便捷，提高依从性：EVO301的长效融合蛋白设计使其可实现每季度一次皮下注射，相较于传统生物制剂（如每两周一次的注射），显著提高患者依从性。
- 针对难治性患者：IL-18靶向药物为难治性AD（如对度普利尤单抗、JAK抑制剂应答不足或不耐受的患者）提供了新的选择，且其“多通路抑制”的特性使其与现有疗法具有天然互补性。
挑战：
- 竞品压力：IL-18靶向药物赛道竞争激烈，除EVO301外，还有Apollo Therapeutics/Avalo Therapeutics的AVTX-007（camoteskimab）（II期数据积极）、诺华的MAS-825（IL-1β/IL-18双抗）（III期进展）等产品。其中，AVTX-007的II期数据显示，其**EASI评分降低约80%**（65%患者达到EASI-75），与EVO301形成直接竞争。
- 临床转化的不确定性：尽管IL-18在AD中的作用已被证实，但靶向IL-18的药物仍需克服组织分布效率低、中和不完全等问题。例如，GSK1070806的终止研究提示，IL-18靶向药物的疗效可能受限于其药代动力学特性。
五、结论与展望
IL-18靶向药物为AD治疗提供了全新的机制选择，尤其是EVO301的II期数据，展现了其与主流药物相当的疗效及良好的安全性，有望成为AD治疗的“first-in-class”生物制剂。然而，其最终能否撼动度普利尤单抗的市场地位，仍需等待III期数据的验证。此外，IL-18靶向药物的联合治疗（如与JAK抑制剂、度普利尤单抗联合）也是未来的研究方向，有望进一步提高疗效，覆盖更多难治性患者。
总体而言，IL-18靶向药物的研究进展为AD治疗带来了新的希望，但其临床应用仍需解决疗效优化、安全性及市场竞争等问题。随着临床试验的不断推进，相信未来会有更多IL-18靶向药物进入市场，为AD患者提供更个性化的治疗方案。
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