老年AD患者治疗应注意哪些问题？-系统用药篇

根据大量临床实践及国内外AD治疗指南，轻中度AD患者首选局部用药治疗即可。但对中重度AD、顽固AD以及局部治疗无效的AD病人，还是应考虑系统用药治疗，包括环孢素A、甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、糖皮质激素、度普利尤单抗及JAK抑制剂等^[1]。系统用药各自有不同的治疗方案，但都面临一定的不良反应风险，尤其是老年AD病人。

环孢素A(CsA)

环孢素A是一种T淋巴细胞抑制剂，通过抑制细胞因子（如白细胞介素-2等）的转录来抑制T细胞的功能，已广泛用于器官移植及自身免疫病的治疗。AD也属于免疫功能异常的疾病，T细胞在AD发病中具有重要作用。国外文献证明CsA可有效治疗中重度AD。国内研究也显示，CsA可有效治疗中重度AD，疗效优于雷公藤多苷，而不良反应发生率相当，只是费用相对较高^[2]。与CsA相关的不良反应主要包括肾损害、高血压、胃肠道不适、流感样症状等，禁用于慢性肾病、高血压失控和恶性肿瘤患者。由于老年人中这类疾病更为普遍，CsA还可与多种药物相互作用－如钙通道阻滞剂、他汀类药物、非甾体抗炎药，抗真菌药物等，因此老年AD病人使用CsA时更需要注意，使用前和使用过程中应进行相应的血液、肝肾功能监测^[3]。

甲氨蝶呤(MTX)

甲氨蝶呤是一种抗代谢免疫抑制剂，它被批准用于多种肿瘤和炎症性疾病（如牛皮癣）的治疗。治疗AD对MTX是超适应症范围用药。国外研究显示，MTX用于AD治疗的疗效与剂量大小呈正相关。MTX常见的不良反应包括疲倦、恶心、呕吐等，不良反应在老年人中的发生率更高^[3]。禁忌症包括酒精中毒、肝病、免疫缺陷、骨髓异常等，建议所有接受MTX治疗的患者补充叶酸，以降低血液和胃肠道毒性的风险。老年患者需要仔细调整MTX的剂量，尤其是有肾功能损害的老年患者^[3]。

系统用糖皮质激素

系统用糖皮质激素通过与TCS相似的作用机制发挥作用；然而，其影响是全身性的，潜在的风险更大。虽然系统用糖皮质激素在AD的短期治疗中有效，但至今为止还没有足够的证据来确定AD患者系统用糖皮质激素的最佳使用和持续时间；由于系统应用的毒性风险增加，不建议长期使用。系统用糖皮质激素的主要不良反应包括高血压、高血糖、体重增加、骨密度降低、肾上腺抑制和情绪不稳定等。这种副作用可能会对老年人群产生更大的影响，因此老年AD病人应避免使用全身糖皮质激素治疗^[3]。

度普利尤

度普利尤是一种针对IL-4和IL-13受体共有的α亚基的单抗，具有很强的抗Th2效应，而Th2细胞广泛参与AD的发生和维持，因此度普利尤单抗有助于阻断AD的发病机制。目前已获批用于成人及6岁以上儿童中重度AD的治疗。有研究显示，度普利尤可有效治疗成人及儿童中重度AD，且安全性良好；对口服皮质类固醇、MTX治疗无效的老年AD患者也有效^[4]。主要不良反应包括局部注射部位反应和眼部症状，如结膜炎等。在国外的一项研究中，67名老年AD患者接受了度普利尤的治疗，其疗效与其他年龄组的AD患者相当，表现出良好的有效性和安全性^[5]。

JAK抑制剂

JAK抑制剂最早被用于类风湿性关节炎一类的自身免疫病/免疫炎症性疾病的治疗，近年来发现JAK-STAT通路在Th2细胞因子（如IL-4,IL-13,IL-31等）的信号传导中具有重要作用，而这些因子也是AD发病机制中的重要细胞因子，因此其AD治疗潜质也被开发。研究显示，JAK抑制剂可调节Th2细胞因子平衡，改善皮肤屏障功能，缓解皮肤瘙痒^[6]。至2022年1月，美国FDA已批准2种口服JAK抑制剂上市，用于中重度顽固性AD的治疗。另外还有数种口服或外用JAK抑制剂正处于上市前临床研究中。相信不久的将来我国的中重度AD患者也能用上此类药物。

总之，AD在老年人中的患病率有所增加，虽然局部治疗已被证明对轻中度AD病人有效，但对中重度AD、顽固AD以及局部治疗无效的AD病人，还是应考虑系统药物进行治疗。

由于老年人通常伴发心血管疾病及肝肾功能不全，同时发生药物间相互作用的风险也较大，老年AD病人在选择药物时应充分考虑先前存在的伴发疾病和药物使用情况，并尽量避免系统应用糖皮质激素。度普利尤在中重度AD治疗中显示了良好的有效性和安全性，可作为老年AD病人的治疗选择之一。小分子JAK抑制剂在炎症性免疫疾病及AD治疗中显示了良好的疗效，随着临床研究的进一步完善和临床数据的积累，也将成为老年AD病人治疗的新选择。

参考文献

Howell AN et al. Pharmacological management of atopic dermatitis in the elderly. Expert Opin Pharmacother. 2020 May;21(7):761-771.
韩永智等环孢素治疗成人中重度湿疹的疗效观察临床皮肤科杂志 2011;40(3):179-180
Sidbury R, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327–349.
Brummer GC, Wang LT, Sontheimer RD. A possible role for dupilumab (Dupixent) in the management of idiopathic chronic eczematous eruption of aging. Dermatol Online J . 2018 Feb 15;24(2):13030/qt55z1f6xh.
度普利尤说明书（FDA). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761055lbl.pdf
Chovatiya R, et al. JAK inhibitors in the treatment of atopic dermatitis.J Allergy Clin Immunol. 2021 Oct;148(4):927-940.