【指南分享】功效性护肤品在儿童特应性皮炎中的应用指南

【摘要】

我国1～7岁儿童AD发病率2002年为2.78%，2015年为12.94% ^［1-2］，呈逐年上升趋势。国内外研究表明，皮肤屏障功能受损及炎症反应是AD发生的重要因素，用于AD患儿的功效性护肤品指具有安全性高，又有修复皮肤屏障功能、保湿、滋润、抗炎等功效的护肤品(以下简称:功效性护肤品)，能减少AD的复发频率和严重程度，延长AD的缓解期，减少外用激素的用量和频率，改善其生活质量。因此，国内外指南均将功效性护肤品作为AD的基础治疗^［3-4］。为指导我国临床皮肤科、儿科及全科医师科学、规范、合理选择适用于AD患儿的功效性护肤品，特组织国内相关领域专家制定本指南。

特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是皮肤科常见的慢性炎症性皮肤病，以湿疹样皮损、皮肤瘙痒和干燥为主要表现。AD具有全年龄段均可发病且易反复发作的特点，严重影响患者的生活质量^［1］。近年来随着对AD研究的不断深入，我们逐渐认识到AD不仅累及皮肤，对人体多个系统同样存在影响，是一种重要的系统性疾病。早在1958年，Milder等^［2］就发现AD常与哮喘、花粉症共同存在，大量临床研究结果也相继表明AD与心血管疾病、精神心理疾病、代谢性疾病和感染性疾病等多种疾病存在共存关系，而共病的发生将降低患者的生活质量，增加疾病负担，甚至提高死亡率^［3］。虽然前期研究对AD及其共病已有初步的阐释，但仍然存在许多疑问和争议，本文针对AD共病及其可能的机制和目前的治疗进行综述。

本共识适用于各级医疗机构的皮肤科、儿童皮肤科、儿科、变态反应科、保健科及全科医师等，共识的目标人群为疑似或确诊的AD患者。

一、在AD患儿中选用功效性护肤品的必要性

（一）修复皮肤屏障功能

皮肤屏障功能受损是AD发生的核心机制之一。AD患儿皮肤(特别是皮损处)神经酰胺(ceramide)含量减少、角质层丝聚蛋白(filaggrin，FLG)表达降低是引发皮肤屏障功能受损的主要原因。皮肤屏障功能受损导致皮肤pH值上升，经表皮水分丢失(transepidermalwaterloss，TEWL)增加，角质层含水量下降以及皮脂含量降低^［5-6］，从而引起Th2介导的皮肤和系统炎症反应，导致皮损发生、瘙痒加剧，并进一步促进特应性进程(食物过敏、哮喘等)。研究表明，具有修复皮肤屏障功能和保湿作用的功效性护肤品可修复AD的皮肤屏障功能^［7-8］，降低TEWL，增加皮肤含水量，从而改善AD临床症状，如:减轻红斑、皲裂及苔藓样变，缓解皮肤干燥^［9］及皮肤瘙痒^［10-12］等症状。轻度AD患儿规范使用功效性护肤品能达到临床缓解^［13］。

（二）减少外用激素药物的使用

中重度AD患者需外用糖皮质激素(topicalcorticosteroids，TCS)抗炎治疗，由于TCS长期应用存在不良反应，因此，提示婴幼儿及儿童应根据不同部位、皮损状态选择合适强度的TCS，并酌情限制使用时间。而AD患儿规律使用功效性护肤品可在一定程度上减少TCS用量。国外多项^［14-15］为期3～6周的研究表明，AD患者每日规律外用润肤剂可以减少外用糖皮质激素的使用频率和用量。在AD缓解期，还可2次/d或更多次地外用润肤剂作为长期维持治疗。一项针对儿童AD的研究^［16］显示，隔日TCS联合2次/d润肤剂的治疗效果与单一1次/d或2次/d激素疗法效果相同。因此，功效性护肤品可推荐用于长期缓解婴幼儿及儿童AD的临床症状。

（三）降低AD的复发风险

我国曾对0～2岁婴儿期AD患儿进行多中心随机对照研究^［17-18］，在急性期，AD患儿皮损处外用TCS及含有青刺果油的皮肤屏障修复润肤剂2次/d，直至进入维持期，试验组继续2次/d全身外用润肤剂，对照组则不使用润肤剂。结果表明，与不使用润肤剂的对照组相比，使用润肤剂的试验组可显著改善临床症状，提高患儿生活质量。同时，试验组复发风险显著低于对照组，复发率低于对照组，平均复发时间较对照组延长。另有针对2～12岁儿童AD的临床观察研究^［19］发现，在AD治疗缓解期2次/d使用含有神经酰胺的皮肤屏障修复润肤剂及1次/d沐浴，与单纯1次/d沐浴患儿相比，首次复发时间延长了近2个月。此外，对于有特应性家族史的高危婴儿自出生后起每日应用润肤剂可以显著降低AD发病率^［20-21］。也有少数研究持相反的观点^［22-23］。

适用于AD患儿的功效性护肤品的活性成分及作用

传统意义上的润肤剂(emollient)主要含有湿润剂(humectant)(增加角质层含水量，如尿素和甘油)和封闭剂(occlusive)(减少TEWL，如凡士林)。近年来，随着具有修复皮肤屏障功能、保湿、抗炎功效的活性成分研发的不断深入，并将其添加到功效性护肤品的成分中，使传统意义上的润肤剂增加了修复皮肤屏障功能、抗炎功效，且保湿滋润作用也增强，使其在临床广为应用。其主要活性成分为:

（一）修复皮肤屏障

神经酰胺一方面可作为生理性脂质成分加强皮肤屏障功能^［24］，另一方面作为第二信使，可促进角质形成细胞分化、抑制细胞增殖及调节角质形成细胞凋亡代谢，维持皮肤屏障功能的稳态^［25］。透明质酸亦可促进角质形成细胞的增殖和分化，具有修复皮肤屏障的作用^［26］。一些植物提取物也可修复皮肤屏障功能。有研究表明^［27-28］，青刺果油可促进角质层神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸等细胞间脂质合成，提高丝聚合蛋白表达，促进天然保湿因子(naturalmoisturizingfactor，NMF)合成，可修复皮肤屏障功能、改善皮肤微生态。麦冬果聚糖(麦冬提取物)可促进Claudin-1、ZO-1蛋白合成^［29］，加强表皮紧密连接，刺激脂质合成，具有修复皮肤屏障的作用。胶原可被人体细胞识别并黏附，通过信号传导途径^［30］促进表皮细胞迁移和损伤修复、促进皮肤屏障修复，改善皮肤角质层含水量，增加皮肤弹性。此外，葵花籽油^［31］作为脂质活性成分可通过调节表皮细胞间脂质的含量及组成，修复皮肤屏障。（二）保湿滋润

透明质酸(hyaluronicacid，HA)是一种大分子酸性黏多糖，存在于真皮基质中，是维持皮肤水合作用的重要成分，具有保水、润滑、调节渗透压等作用^［32］。甘油本身亦具有吸湿作用，可吸收真皮及环境中的水分，增加表皮含水量，减少TEWL，提高水通道蛋白3的表达，是常用的保湿剂^［33］。聚谷氨酸钠，又称纳豆菌胶，亲水能力强，具有良好保湿效果^［34］，并能抑制透明质酸酶的活性^［35］。β-葡聚糖可促进角质形成细胞和成纤维细胞迁移，增加角质层含水量，具有保湿滋润、改善皮肤干燥的作用［36］。泛醇，即维生素原B5，具有保湿功效^［37］，能改善皮肤粗糙度、鳞屑和弹性。积雪草提取物中所含的积雪草酸、羟基积雪草酸、积雪草苷、羟基积雪草苷能促进胶原蛋白I和III以及黏多糖合成，促进伤口愈合^［38］。牛油果树果脂、角鲨烷、矿脂均为保湿剂中良好的封闭剂，为角质层补充一定的脂质成分，并能在皮肤表面形成封闭膜，以减少TEWL，维持角质层含水量的稳定，起到封闭滋润的作用^［39］。生育酚乙酸酯属于维生素E衍生物，具有抗氧化及滋润作用。

（三）抗炎

金盏花中含有的多糖成分可抑制炎性细胞因子释放，具有抗炎作用。马齿苋提取物可明显减轻二甲苯致小鼠耳廓肿胀程度，并抑制炎性细胞因子释放，具有抗炎作用，同时，还有抗菌、抗过敏作用，减轻皮肤瘙痒^［40-41］。陆地棉提取物富含棉籽肽，通过刺激XPC蛋白的表达，激活DNA修复系统^［42］。可减少光暴露下的皮肤发生细胞老化，减轻炎症和红斑的发生风险，具有舒缓、抗炎、抗刺激功效。甘草酸二钾可降低透明质酸酶活性［43］，减少紫外线引起的红斑，具有抗炎、抗过敏作用。天然来源α红没药醇可降低炎症介质释放^［44］，具备抗炎、抗刺激作用。

AD患儿治疗中功效性护肤品的应用原则

（一）剂型选择功效性护肤品总体需具备以下几个特点:吸湿能力强，不受外界湿度影响;无色无味、无毒无刺激、无侵蚀性;与其他物质相容性好，不易氧化。常用剂型为乳剂和霜剂，需要综合考虑AD患儿个体差异、皮肤状态、季节、气候等因素，选择合适的剂型^［45］。就季节而言，考虑到霜剂中封闭剂含量高，滋润度高，一般冬季和北方的春季、秋季使用;乳剂中保湿剂含量高，保湿效果好，适合夏季和南方的春季、秋季使用。皱褶、出汗等部位可适当减少应用或选择较四肢稀薄的剂型。

（二）使用频率及用量

多数指南推荐每日使用1～2次润肤剂进行皮肤护理，皮损或干燥部位可适当增加使用次数。对于使用剂量，建议足量应用，欧洲儿童AD诊疗共识推荐AD患儿使用100g/周，成人500g/周^［4］。英国国家健康与疾病研究所(NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence，NICE)指南建议每周用量为250～500g^［46］。本指南建议AD患儿每周功效性护肤品用量为100～250g。（三）与外用TCS的先后顺序

功效性护肤品与外用药物哪个先使用?这一问题尚未达成共识。英国Smoker等^［47］曾对1998年以来国外权威机构建议及指南进行了汇总，国外主流建议由最初的“先用药后润肤”逐渐转变为近年来“先润肤后用药”。马来西亚Ng等^［48］进行一项针对46例4个月～5岁中重度AD患儿的随机对照研究，发现治疗过程中“先用TCS再用润肤剂”与“先用润肤剂再用TCS”两种方法对于治疗效果EASI评分的改善差异无统计学意义，即外用顺序与疗效无关。本指南建议，外用先后顺序视药物的剂型选择而决定，外用药物如为霜剂(cream)建议在使用功效性护肤品之前，软膏(ointment)则在外搽功效性护肤品之后使用，以达到最佳吸收效果。推荐在浴后3～5min内使用功效性护肤品最佳，让皮肤保持一定程度的湿润有利于吸收。

（四）与外用药物联合序贯治疗

国内学者^［17-18］针对0～2岁及2～12岁功效性护肤品与TCS联合应用防治AD的临床研究结果显示，当疾病进入恢复期，停用TCS后单纯外用功效性护肤品可以减少AD的复发。因此，建议采取功效性护肤品联合TCS、钙调磷酸酶抑制剂序贯治疗AD，即:在AD进展期时，将功效性护肤品与TCS、钙调磷酸酶抑制剂等联合外用治疗，当进入恢复期时，减少或停用TCS或钙调磷酸酶抑制剂，单纯外用功效性护肤品防止疾病复发。

注意事项

功效性护肤品中的某些传统成分，在儿童尤其是AD患儿的应用存在风险，如:丙二醇和高浓度的尿素具有刺激性及毒性，应避免在2岁以下儿童应用^［49］。一些含橄榄油、椰子油等成分的纯油类护肤品，由于其油酸含量过高，会增加经表皮失水量(TEWL)，因此不推荐外用^［50］。此外，应避免含以完整蛋白质形式提供氮元素的变应原(如花生、燕麦等)和半抗原成分(羊毛脂、甲基异噻唑啉酮等)，以免增加过敏风险，尤其在2岁以下儿童应谨慎使用^{［49，51-52］}。由于AD患者皮肤屏障受损，抵御外界刺激的能力下降，因此，在选择具有抗炎、修复皮肤屏障等作用的功效性护肤品时，需注意应选择通过实验及临床验证其有效性及安全性的功效性护肤品，以提高其临床应用的效果，避免不良反应发生。对于中重度AD患儿，单独使用功效性护肤品并不能控制病情且皮肤耐受性差，常导致刺激和疼痛感，因此仍需要足够的抗炎治疗，如TCS的使用。此外，当发生感染时，单独使用功效性护肤品而无有效的抗菌治疗，将显著增加发生播散性细菌和病毒感染的风险^［53］，因此，必要时需联合TCS和/或抗菌素药膏治疗AD。由于AD患者皮损部位及非皮损部位均存在不同程度的皮肤屏障功能异常，因此建议全身使用润肤剂^［54］。总之，修复皮肤屏障以及保湿是AD患儿重要的基础治疗方法之一，正确选择和使用功效性护肤品对于AD病情的长期控制和管理非常重要。

参加编写的专家名单(按拼音排序)

陈戟(上海交通大学医学院附属儿童医学中心)、陈谨萍(广州市妇女儿童医疗中心)、陈萍(徐州医科大学附属徐州儿童医院)、丁艳(海南省皮肤病医院)、高宇(温州医科大学附属第二医院育英儿童医院)、郭艳萍(哈尔滨市儿童医院)、郭一峰(上海交通大学医学院附属新华医院)、韩丽清(内蒙古自治区妇幼保健院)、韩秀萍(中国医科大学附属盛京医院)、何黎(昆明医科大学第一附属医院)、何洛芸(广西壮族自治区妇幼保健院)、赖维(中山大学附属第三医院)、李利(四川大学华西医院)、李萍(深圳市儿童医院)、李钦峰(天津市儿童医院)、李云玲(浙江大学医学院附属儿童医院)、刘玮(中国人民解放军空军医学特色中心)、栾红(山东聊城市人民医院)、罗晓燕(重庆医科大学附属儿童医院)、马琳(国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院)、钱华(苏州大学附属儿童医院)、舒虹(昆明市儿童医院)、汤建萍(湖南省儿童医院)、王华(重庆医科大学附属儿童医院)、王榴慧(国家儿童医学中心，复旦大学附属儿科医院)、王珊(国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院)、王永平(长春市儿童医院)、卫风蕾(大连市儿童医院)、徐子刚(国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院)执笔者:王珊，何黎，王华，马琳

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